La novela tiene lugar a principios de la década de 1850. en USA. Comienza con una conversación entre el "buen" plantador de Shelby y el comerciante de esclavos Galey, a quien quiere vender a su mejor hombre negro, el tío Tom, para pagar sus deudas. Hablando sobre el humanismo, entendido de manera muy peculiar, Galey expresa el punto de vista de muchos traficantes de esclavos: él no debería, cree, vender al niño frente a su madre para que no haya lágrimas innecesarias y, por lo tanto, los bienes no se echen a perder. Tampoco vale la pena azotarlos demasiado, pero no es necesario apresurarse demasiado: "la amabilidad les afecta". Además de Tom, Galey le pide que le venda a Harry, el hijo de la casa de huéspedes Eliza, la criada de la anfitriona.

El esposo de Eliza, George Harris, es esclavo de una maceta cercana. Una vez que trabajó en una fábrica, donde demostró ser muy bueno, pero el propietario no quería tolerar la independencia del hombre negro y ponerlo en el trabajo más duro. Dos hijos de Eliza y George murieron en la infancia, por lo que Eliza está especialmente unida a su bebé.

El mismo día, George llega a Eliza y le informa de su intención de huir a Canadá, porque el dueño lo obliga a casarse con otro, aunque fueron coronados con Eliza por un sacerdote.

Al firmar a los comerciantes con Tom y Harry, el Sr. Shelby habla de todo a su esposa. Eliza escucha su conversación y decide correr para salvar al niño. Ella llama al tío Tom con ella, pero él está listo para someterse al destino.

Acerca de la fuga se conoce solo en la mañana. Se ha perseguido a un fugitivo, pero ella logra cruzar el hielo hacia Ohio, donde está prohibida la esclavitud.

El fugitivo desaparecido Gayley se encuentra accidentalmente con Tom Locker y su compañero llamado Marx, cazadores de esclavos fugitivos que aceptan ayudarlo.

Eliza termina en la casa del senador Byrd, que no comparte las ideas del comercio de esclavos y la ayuda a esconderse con personas confiables.

Mientras tanto, Gayley toma a Tom de la finca de Shelby, encadenándolo con grilletes. El hijo mayor de los propietarios, George, le da a Tom un dólar de plata como recuerdo y jura que cuando crezca, no venderá ni comprará esclavos.

Al llegar a la ciudad, Galey compra en la subasta algunos esclavos más, separando a los niños de sus madres. Luego, los negros se cargan en el barco: deben ser transportados a los estados del sur. Los esclavos encadenados son tomados en la cubierta inferior, y en la superior los blancos viajan libremente, discutiendo sobre el comercio de esclavos. Algunos creen que los negros en las plantaciones viven mejor que los libres, otros creen que lo peor de la esclavitud es el "abuso de los sentimientos humanos, los apegos", mientras que otros creen que Dios mismo juzgó a los africanos como esclavos y se contentó con su posición.

Durante uno de los estacionamientos, Galey regresa con una joven negra que está amamantando a un bebé de diez meses. Inmediatamente vende al niño por $ 45, y se lo llevan en secreto a su madre. En su desesperación, se arroja al agua.

Un caballero rico y noble de Nueva Orleans llamado Saint-Clair con una hija de seis años y un pariente anciano viaja en el mismo barco. "Tom observaba a la niña con interés, ya que los negros con su característica bondad y sensibilidad siempre buscan todo limpio, infantil". De alguna manera, una niña, inclinada hacia un lado, cae al agua y Tom la salva. Un padre agradecido le compra a Tom a Galey.

Augustin Saint-Clair, hijo de un rico plantador de Louisiana, regresa a su hogar en Nueva Orleans. Un pariente anciano es su prima Miss Ophelia, la encarnación de la precisión y el orden. Su principio básico de vida es un sentido del deber. En la casa de Agustín, ella se encargará de la casa, ya que la esposa de su primo tiene problemas de salud.

La esposa de Saint-Clair, Marie, resulta ser una criatura divagante y egoísta que favorece la esclavitud. La actitud de St. Clair hacia la esclavitud es puramente pragmática: entiende que no se puede erradicarla, siempre que sea rentable para las blancas. Mirando a Ofelia, observa la ambivalencia hacia los negros de los norteños: "Los tratas con disgusto <...> y al mismo tiempo los defiendes".

Mientras tanto, Eliza y George, protegidos por la comunidad cuáquera, se están preparando para huir a Canadá. Junto con ellos va el hombre negro Jim. Lleva mucho tiempo viviendo en Canadá, pero regresó a los Estados Unidos para llevar a su anciana madre con él.

De repente, se enteran de que se ha organizado una persecución detrás de ellos, en la que participan Tom Locker, dos policías y una chusma local. Durante el tiroteo, George hiere a Tom Locker. Los cómplices lo abandonan, y los fugitivos lo recogen y lo llevan a una casa donde se organizan buenos cuidados para él.

La acción se transfiere nuevamente a la casa de Saint-Clair. Sus habitantes están discutiendo intensamente el problema de la esclavitud. Agustín condena la esclavitud, pero no puede enfrentarla sola. Para no encontrarse con sus manifestaciones más rudas cada hora, se negó a ser dueño de la plantación. Está seguro de que al final los negros, como las masas de todo el mundo, conquistarán la libertad por sí mismos.

Una vez que le trae a Ofelia a una mujer negra de unos ocho años llamada Topsy, a quien el antiguo dueño golpeó brutalmente. La niña es muy inteligente. Ella es descrita como una bromista y una ladrona, pero amable y comprensiva en su alma.

Se necesitan dos años. Resulta que la hija de Saint-Clair Evangeline (abreviada Eva) sufre de consumo. Esta es una chica muy tierna y receptiva. Su sueño es dejar que todos los negros sean libres y educarlos. Pero, sobre todo, está unida al tío Tom.

Un día, hablando con su padre, ella le dice que pronto morirá y le pide que, después de su muerte, libere al tío Tom. Saint-Clair le promete esto, pero su promesa no está destinada a cumplirse: poco después de la muerte de su hija, muere trágicamente en una pelea borracha. Bueno, al menos la señorita Ophelia logra obtener un regalo de él en Topsy.

Después de la muerte de Saint-Clair, la opresiva Marie toma el asunto en sus propias manos. Ella va a vender la casa de su esposo y todos sus esclavos y se irá a la plantación de su padre. Para Tom, esto significa esclavitud eterna. La casera no quiere escuchar que, en cumplimiento de la voluntad de su hija fallecida, se les dio libertad, y junto con otros negros lo envían a una cabaña de esclavos, donde recolectan muchos negros para la subasta.

Una cabaña de esclavos es lo mismo que un almacén comercial: frente a ella hay varios negros, mujeres y hombres, expuestos como muestras de productos. Es difícil describir el sufrimiento de los negros antes de la subasta: están preparados mentalmente para ser separados de sus familias, desgarrados de su entorno familiar y familiar, y entregados a las manos de personas malvadas. “Una de las circunstancias más terribles asociadas con la esclavitud es que un negro <...> en cualquier momento puede caer en manos de un tirano cruel y grosero, al igual que la mesa que una vez decoraba una lujosa sala de estar, está viviendo su vida en un restaurante sucio La única diferencia es que la mesa no siente nada, mientras que a una persona <...> no se le puede quitar su alma, <...> recuerdos y apegos, deseos y miedos ".

Tom llega a Simon Legry. Inmediatamente lo obliga a ponerse la ropa tosca de un esclavo y vende sus cosas a los marineros del barco de vapor en el que se va a casa. En la plantación de Legri, los nuevos esclavos se establecen en miserables chozas, donde hay tanta gente que la manzana no tiene dónde caer. Duermen aquí en el suelo, poniendo un poco de paja. La dieta es extremadamente escasa: después de agotar el trabajo de parto en la cosecha de algodón, solo una tortilla de harina de maíz.

Un día, un hermoso y majestuoso barrio de Cassi, la amante del dueño, sale a recoger algodón. Ella trabaja muy rápido, ayuda a los débiles y rezagados. Tom también comparte el algodón recogido, con Lucy, una mulata enferma. Por la noche, el dueño, al ver el buen trabajo de Tom, decide nombrarlo supervisor y primero quiere obligarlo a azotar a Lucy y a varios esclavos más. Tom se niega resueltamente, por lo que él mismo es golpeado.

Por la noche, Cassie se acerca a él, lubrica sus heridas y habla de sí mismo. Su padre era un sembrador adinerado, y ella recibió una buena educación. Sin embargo, su padre murió repentinamente y no tuvo tiempo de liberarla. Fue comprada por un joven a quien amaba mucho y de quien dio a luz a dos hijos, pero él, después de haber contraído deudas, también lo vendió. Se llevaron a sus hijos y ella comenzó a moverse de un dueño a otro. Cassie tiene una gran influencia en Legry y lo convence de que deje a Tom solo, al menos durante el trabajo de campo.

Para Eliza y George, se acerca la hora de la tan esperada libertad. Sorprendido por su nobleza, Tom Locker (habiéndose recuperado, decidió abandonar la caza de personas e ir a buscar osos) les advierte que los detectives pueden esperarlos en el barco en el que van a cruzar a Canadá. Entonces Eliza se pone un traje de hombre; Harry se viste de niña y se lo entrega temporalmente a la Sra. Smith, una canadiense blanca que regresa a su tierra natal. Se las arreglan para cruzar con seguridad el lago fronterizo Erie hasta la ciudad de Amherstberg, donde se hospedan en la casa de un sacerdote local.

Y en la finca de Leggry, Tom espera en vano noticias de los viejos maestros. Cassie le ofrece matar al maestro, pero él no quiere llevarse el pecado a su alma. También se niega a correr, pero Cassie con la nueva amante Legri, la joven Emmeline, está planeando una fuga. Fingiendo correr hacia los pantanos, las mujeres se esconden en el ático, causando a todos los habitantes de la finca, incluido Legri, un miedo supersticioso. En un intento por averiguar dónde se habían ido Cassie y Emmeline, ordena a sus secuaces que golpeen a Tom. Aquellos muy celosamente llevan a cabo la orden.

De repente, George Shelby llega a la finca, buscando milagrosamente al tío Tom, pero no puede llevar al hombre negro con él: muere en sus brazos. En la tumba de Tom, George, quien, después de la muerte de su padre, se convirtió en el dueño de la finca, jura que nunca tendrá esclavos.

Aprovechando la situación, Cassie y Emmeline corren desde el ático. En el barco, se encuentran con George Shelby y cierta Madame de Tu, que viaja con su hija. Resulta que ella es la hermana de George Harris. El joven Shelby comienza a contarle sobre el destino de George, y Cassi al escuchar accidentalmente su conversación se da cuenta de que su esposa Eliza es su hija.

Junto con Madame de Tu Cassi, él va a Canadá, donde encuentra una hija. Pensándolo bien, la familia reunida decide mudarse a Francia. En el barco, Emmeline se casa con el primer capitán asistente.

En Francia, George Harris recibe una buena educación y se muda a Liberia, que considera su tierra natal. Madame de Tu encuentra al hijo de Cassi, quien también se va a África.

Al enterarse de la muerte de su esposo, la tía Chloe, quien realizó un trabajo especial para comprarlo, no encuentra un lugar para el dolor, y George Shelby cumple el juramento sobre la tumba del tío Tom y da libertad a todos sus esclavos.